Был послан патриархом в Рим с поручением к папе и задержался там. В это время Лев Армянин сверг святителя Никифора с престола и возвел на него иконоборца Феодота Мелиссинского, по прозванию Касситер (815 — 822). После смерти Льва Армянина святой Мефодий возвратился и в сане пресвитера неустанно боролся против иконоборческой ереси. Император Михаил Косноязычный (820 — 829) вначале показывал себя милостивым и освободил многих заключенных его предшественником за почитание икон, но после возобновил гонение на Православие. Святой Мефодий был заключен в темницу в Акрите. После смерти Михаила Косноязычного воцарился сын его Феофил (829 — 842), также иконоборец. Более образованный, чем его отец, он освободил святого Мефодня, как человека ученого, превосходно сведущего в делах не только церковных, но и гражданских. Получив свободу, святой Мефодий возобновил борьбу с еретиками; император некоторое время терпел.

После поражения в войне против арабов Феофил обрушил свой гнев на святого Мефодия, говоря, что Бог покарал его за то, что он приблизил к себе «идолопоклонника» (так иконоборцы называли почитателей святых икон). Святой Мефодий возразил, что Господь прогневался на него за поругание Своей святой иконы. Святого предали истязаниям, ему нанесли множество ударов по щекам, отчего челюсть его была раздроблена. На его лице остался безобразный шрам. Святой Мефодий был сослан на остров Антигон и вместе с двумя разбойниками заключен в глубокой пещере. В мрачной темнице, куда не проникал солнечный свет, святой Мефодий томился 7 лет до смерти императора Феофила.

В то время, изгоняемые в заточение святые иноки-исповедники Феодор и брат его исповедник Феофан послали святому Мефодию приветствие в стихах, узник тоже ответил стихотворным приветствием.

После смерти Феофила воцарился его сын Михаил III (842 — 867), но ввиду его малолетства Византийской империей правила его мать, блаженная царица Феодора, почитательница икон.

Императрица старалась уничтожить иконоборческую ересь, повелела освободить заключенных за .почитание икон исповедников. Занимавший патриарший престол еретик Анний был изгнан, а избран святой Мефодий. В Константинополе был созван Поместный Собор под председательством святого Мефодия (842). Собор восстановил иконопочитание и постановил ежегодно торжествовать победу Православия. Составленный святым Мефодием «Чин православия» совершается в первую неделю Великого поста.

Стремясь подорвать авторитет святого Мефодия, любовь и уважение к нему паствы, еретики оклеветали его в нарушении целомудрия. Клевета была обнаружена, и враги святителя посрамлены. Последние годы жизни святителя прошли мирно, он много трудился, мудро управлял Церковью и своей паствой, восстанавливал разрушенные еретиками храмы, собирал мощи святых, уничтоженные иконоборцами, перенес мощи патриарха Никифора из места его заточения в Константинополь.

Скончался святитель Мефодий в 846 году. Святой Мефодий был духовно близок с преподобным Иоанникием, предсказавшим ему патриаршество и время кончины. Кроме «Чина православия». Святитель составил также правила для обращающихся к вере, три чина браков, несколько пастырских поучений и церковных песнопений.